Science：癌症免疫疗法新抗癌药物——VISTA

虽然本体需要强盛的发炎来对效感染，但免疫系统也必须控制这种反应的强度，以免对健康该组织造成损伤。在即使如此10年里，美国生物学家Randolph Noelle教授开发团队不太可能推断显现出了许多被免疫系统用来“缓和”发炎的分子都会。不过，尽管这些被并称做“同列病态高级别闭环变异”的分子都会并不一定是必要的，能够通过闭环T细胞膜对自身效原的发炎来受到限制自身免疫的发展，但它们也都会像“刹车”一样受到限制免疫系统对癌细胞膜的攻击。VISTA就是这类同列病态高级别闭环变异里面的一种, 在肺癌免疫依赖病态里面起着关键起到。

VISTA全并称做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推断显现出的其它在激活的T淋巴细胞膜上强调的同列病态高级别闭环变异相异，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞膜上强调的依赖病态病态激素。先当年已有证据说明了，敲除VISTA蛋白质都会大大下调T细胞膜内皮细胞的效免疫力。

在1翌年17日除此以外刊登于Science翌年刊上的一项学术研究里面，Noelle教授开发团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞膜无论如何和持续病态方面的机能[1]。

学术研究推断显现出，VISTA的蛋白质局限病态都会造成naïve T细胞膜亚群的重新常见于：无论如何（不活动）亚群很大减少，潜意识样应答T细胞膜亚群减少。在缺乏固有VISTA强调的情况下，naïve T细胞膜在表观表现型和转录水衡显显现出为都会对T细胞膜激素和细胞膜变异刺激产生更强的响应。VISTA蛋白质局限病态或用效体抑制VISTA都会造成效原依赖病态T细胞膜很大扩增以及持续病态病态减缓。不过，在发炎前提条件下，VISTA在效原依赖病态T细胞膜上的强调减缓，其受到限制 naïve T细胞膜响应的能力都会消失。学术研究者们认为，这些推断显现出说明了，VISTA是naïve T细胞膜一个独特的同列病态高级别激素。

Noelle教授表示，VISTA可能是闭环肺癌和自身免疫病态病症里面发炎一个值得注意的各种因素。就像其它同列病态高级别闭环变异一样，在肺癌里面抑制VISTA可能都会提高细菌产生效依赖病态发炎的能力。

事实上，目当年，已有依赖病态VISTA的药；也进入诊疗学术研究先决条件，如CA-170。

CA-170是一款为了让病态依赖病态PD-L1和VISTA的口服小分子都会双重拮效剂。根据其游戏公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的在结构上，两者都是T细胞膜机能的必要依赖病态变异。先当年已有动；也学术研究说明了，PD-1/PD-L1交互起到以及VISTA的联合抑制可改善某些数学方法里面的效反应[2]。诊疗当年数据看出，CA-170在多种数学方法里面显显现出显现出了类似PD-1或VISTA效体的效起到，且毒理学学术研究证明其是确保安全的。

2翌年6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将筹集资金并卓有成效一项IIb/III期随机学术研究，在将近240举例非鳞状非小细胞膜肺癌(nsNSCLC)病征里面评估CA-170联合放化疗的。上周，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170病人都有（包括nsNSCLC）病征的IIa期“木头学术研究”的诊疗数据。学术研究结果看出，与各种PD -1/PD-L1效体远比，CA-170在nsNSCLC病征里面看出显现出了良好的确保安全病态和必要病态。数据赞成CA-170有可能成为nsNSCLC的病人为了让。

除了小分子都会CA-170，Curis还在本年1翌年从ImmuNext公司赢取了开发和商业化用于肺癌病人的VISTA效体的破天荒全球基本权利，包括ImmuNext的压过化合；也CI-8993（先当年为JNJ-61610588）——一款保持稳定诊疗先决条件的VISTA单效。

CI-8993本来由ImmuNext和Janssen合作开发。2016年，Janssen顺利完成了CI-8993的诊疗学术研究，在Ia期试验里面评估其病人晚期单一瘤的确保安全病态、药代动力学和药效学。学术研究招聘了12举例病征，其里面1举例病征显现出现了与细胞膜变异释放syndrome方面的施打受到限制副起到。之前，Janssen为了让结束学术研究，ImmuNext重新赢取了对CI-8993的控制权。根据除此以外的协议，Curis计划在2020年重新顺利完成CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被并称做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源；也），最早于2011年3翌年由Noelle教授开发团队推断显现出。刊登于Journal of Experimental Medicine翌年刊上的论文了解到，VISTA是同列闭环T细胞膜反应的一种新型免疫闭环分子都会，可能在自身免疫的发展以及肺癌免疫监视里面发挥着起到[3]。次年7翌年，哥伦比亚大学陈列有衡教授开发团队在The Journal of Immunology翌年刊上刊登的一项学术研究并称，他们推断显现出了PD-1H（之前被说明了也就是VISTA），且说明了，PD-1H在小鼠多种该组织（包括消化系统、心脏、大脑、肺、肌肉、十二指肠、乳头等）里面以及造血细胞膜表面广泛强调[4]。

之前，陆续有与VISTA（PD-1H）方面的学术研究刊登。两三年当年，思坦维在开发PD-1效体的同时瞩目到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环分子都会，并顺利完成方面效体的开发。然而，由于先当年一直未认定显现出VISTA（PD-1H）的共价键或激素，针对该各种因素的药；也开发指导受到了一定的妨碍。不过，近两年，生物学家们华盛顿邮报了一些方面进展。举例如，2018年9翌年，来自R&D Systems公司的学术研究人员率先华盛顿邮报了VISTA（PD-1H）的共价键——VSIG‐3，且说明了VSIG‐3通过一种重新VSIG‐3/VISTA通路依赖病态人类T细胞膜机能[5]。而2019年10翌年，来自BMS的开发团队在一篇Nature论文里面了解到，VISTA（PD-1H）在氯化钠pH前提条件下（如微环境里面一样）为了让病态地进行和依赖病态T细胞膜，而VISTA胞外域向外的多个组氨酸(histidine)残基内皮细胞其与粘附和共依赖病态激素（adhesion and co-inhibitory receptor）P为了让伦糖蛋白共价键-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)为基础。学术研究还说明了，在氯化钠环境下为了让病态抑制VISTA(PD-1H)- PSGL-1交互起到的效体足以在体液逆转VISTA内皮细胞的免疫依赖病态[6]。

除了这些推断显现出，陈列有衡教授及其合作者本年1翌年在PNAS翌年刊上刊登了一项最主要成果，了解到了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶格（像素1.9 Å），并近期学术研究了VISTA(PD-1H)特点在结构上对其机能的贡献，这些推断显现出对以后的药；也开发具有最主要指导意义[7]。

上都来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应都会日益受瞩目，且是一个有意思的各种因素。当年期学术研究看出，依赖病态VISTA（PD-1H）的效体为基础肽链相异可能都会带来只不过相反的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）依赖病态发炎，另一种是依赖病态VISTA（PD-1H）应答发炎。对VISTA（PD-1H）共价键或激素的认识到日益模糊将最大限度全面病态的药；也开发。究竟该各种因素再度能无法药材，要取决于能否筛选显现出“最合适的效体”。尽管目当年这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）效体为了将病人自身免疫病态病症的潜力（必需：陈列有衡教授开发团队2019年12翌年刊登在Science Translational Medicine上的一篇学术研究推断显现出，给皮肤病数学方法小鼠注射PD-1H愤怒病态效体后，小鼠不仅胃癌时间延迟，皮肤病症也得以缓和[8]），也必要的想要，因此，是一个值得继续探寻和第一时间的各种因素。

方面论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（比如说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（比如说：Science）

3# 涎腺腺样囊病态癌里面cyclin+D1、p27、Ki67强调的学术研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（比如说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（比如说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（比如说：ImmuNext）

7# 陈列有衡开发团队连发两文华盛顿邮报PD-1H免疫依赖病态通路在自身免疫病里面的起到